Ud af tre BTK-hæmmere er tolebrutinib den eneste, der efterlader bioaktive niveauer i cerebrospinalvæsken, viser et abestudie. 

Tolebrutinib har potentiale til at hæmme sygdomsprogression og fysisk forværring hos patienter med MS, konkluderer forskere fra Sanofi, efter at have undersøgt tre BTK-hæmmeres evne til at krydse blodhjernebarrieren og trænge ind i og interagere med centralnervesystemet. 

Lægemidlet er i et studie på levende aber blevet sammenlignet med evobrutinib og fenebrutinib, som også er under afprøvning i fase III, og analyserne, der for nylig blev præsenteret ved AAN 2023, viser, at tolebrutinib reagerer betydeligt hurtigere med BTK end de to andre stoffer.

Samme dosis aktiv behandling på 10 mg/kg gav således markant forskellige grader af BTK-hæmning. Hvor aber, der havde fået tolebrutinib, nåede over hæmningsgraden IC90 (4.8 ng/mL) (kp,uu CSF=0.40), nåede de, der havde fået evobrutinib og fenebrutinib, ikke IC50 (Henholdsvis (3.2 ng/mL) (kp,uu CSF=0.13) og (12.9 ng/mL) (kp,uu CSF=0.15)). 

Hos raske frivillige mennesker udløste en oral dosis på 60 eller 120 mg desuden bioaktive niveauer i løbet af henholdsvis to og fire timer (0.51 and 1.03 ng/mL respektivt). 

International forskningschef ved Sanofi Timothy Turner konkluderede i præsentationen af studiet, at næste generation af MS-lægemidler skal kunne bringe klinisk relevante koncentrationer af det aktive stof ind i centralnervesystemet, for ramme det udækkede behov inden for sclerosebehandling, og at tolebrutinib har potentialet til at gøre dette. 

Næste generation

Resultaterne med tolebrutonib kan være et gennembrud i arbejdet med at udvikle behandlinger, der virker mod sygdommens underliggende progression. 

Inflammation i centralnervesystemet udgør lige nu fronten inden for udvikling af medicinsk behandling af MS. Anti CD20-antistof-behandlingerne, der har givet effektiv kontrol med sygdomsaktivitet, der infiltrerer centralnervesystemet via det perifere immunsystem, har ikke vist sig effektive over for progression, der foregår i hjernen og rygmarven. 

Men hvis de tegn, man ser i den stadig præliminære forskning i BTK-hæmmere, holder stik, kan de blive den næste generation af MS-lægemidler, der både har effekt mod attakvis og progressiv MS. Det vurderer flere højt profilerede forskere i en litteraturgennemgang i tidsskriftet Nature Reviews Neurology.

Her sætter læge og forsker Julia Krämer, professor Heinz Wiendl, begge tilknyttet Universitetshospital Münster, samt professor og leder af Center for Neuroinflammation and Neurotherapeutics ved University of Pennsylvania Amit Bar-Or og forsker ved Sanofi Timothy Turner fokus på BTK’s betydning for de pathways for B-lymfocytter og andre immunceller, der antages at have betydning for MS, og drøfter samtidig de eksisterende data for behandling af MS med BTK-hæmmer.

Præcis hvilken rolle, BTK-hæmmerne kommer til at spille, er stadig uklart, for forskerne tager forbehold for, at der stadig kun er begrænset og i mange tilfælde ikke fagfællebedømte data tilgængelig inden for emnet. 

Sikkerheden er uafklaret

Inden for hæmatologien var første generation af BTK-hæmmere forbundet med alvorlige bivirkninger, som man er kommet til livs i de efterfølgende generationer, og selv om tolebrutinib viser god sikkerhed i fase II-studierne, så er den samlede datamængde endnu for lille til, at konkludere på.

“Selv om der ikke er rapporteret samme alvorlige bivirkninger hos MS-patienter, som man så ved BTK-behandling af patienter med hæmatologiske maligniteter, er antallet af behandlede patienter og observationsperioderne endnu for korte til en grundig evaluering,” skriver de fire forskere i reviewet.

I fase III-studierne af tolebrutinib har man måttet ekskludere patienter med kendt lever-risiko, eter at flere patienter med denne type præeksisterende risici udviklede leverskade i studierne. 

Og de fire forskere skriver i reviewet, at den store variation i følgesygdom og patofysiologi blandt MS-patienter kombineret med BTK-hæmmernes forskellige virkningsmekanismer kan betyde, at forskellige BTK-hæmmere vil have forskellige effekt- og sikkerhedsprofiler både i de kliniske studier og den kliniske praksis.